Ihr Name ist gewiss semitischen Ursprungs und von Naşib abzuleiten. Das Idol von Nasibin soll Abnil geheißen haben, d.i. „Stein des El“. Auf Münzen ist die gewöhnliche Form des Ortsnamen Nisebi byz: Nasaßic zu lesen. In den Scriptores historae Augustus und anderwärst finden sich die Schreibung Nitibi(n), Nitibeni, Nizzibi u.a..

Armenisch heißt die Stadt meist Mcbin; Mattbos von Edessa nennt sie „Nsepi – das die Stadt Sibar ist“ und dass die Stadt am linken Ufers des Tigris, auf den Weg von Sevare, Sewareke (arabisch: Suwaîdî?) liegt. Nach armenischen Quellen lag dieses Nsepi am Ufer des Euphrat und 2-3 Tagesreisen von Amed und Haran entfernt.

Schon von den Assyrer wird die Stadt unter dem Namen Nasibina erwähnt, zuerst, nach heutigem Stand der Forschung, um 900 v. Chr. unter Adadnirari II.. In der Zeit zwischen 852 und 715 v. Chr. war sie die Hauptstadt einer Provinz, deren Statthalter das Eponymat bekleiden durften.

Von Seleukos I. soll die Stadt Nisibis mit Griechen besiedelt worden sein. Die Mazedonier nahmen die Stadt in Besitz. Unter Antiochos IV. prägte sie Münzen mit der Aufschrift der Stadt. Tigranes von Armenien entriss die Stadt von den Parthern, die sie damals besaßen, und machte seinem Bruder Guras zu ihrem Kommandanten; im Kampf gegen ihn besetzte sie 68 v. Chr. Lucullus. Die armenische Historiker behaupten, dass die Stadt von der Mitte des II. Jahrhunderts v. Chr. bis zum Anfang der Zeitrechnung Residenz der arshkunischen Könige und später des Königs Sanutrug gewesen sei.

Im Parthnerkriege des I. Verus hatte sie mehrere Belagerungen der Römer zu erdulden, infolge deren dort die Pest ausbrach, die Parther flohen aus der Stadt und Nisêbîn kam wieder unter die Gewallt der Römer. Um 195 n. Chr. machten sie die Stadt zur Hauptstadt einer neuen Provinz, die Septimia Nesibi Colonia Metropolis heiß. Die Stadt war lange Zeit ein Handelszentrum zwischen dem Perserreich und den Römern. Sie konnte viele weitere Belagerungen unter den islamischen Kriege standhalten und besteht heute noch.